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March 6, 2016

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MicroARN: Los mecanismos de silenciamiento y aplicaciones terapéuticas

Existen moléculas pequeñas de ARN no codificante que permiten controlar la expresión de ciertos genes. Los mecanismos intrínsecos de éstas resultan esenciales para el desarrollo de nuevas formas de terapia génica

 

Los microARN son definidos como fragmentos de ácido ribonucleico (ARN), producidos en una gran variedad de organismos (plantas, animales, humanos), para interferir con la expresión de ciertos genes y actuar como moduladores en los mecanismos de expresión del genoma. 

 

Ha sido establecido que aproximadamente 4% del genoma humano se encuentra compuesto por secuencias de ADN que permiten generar a los microARN, diferenciándose del 96% restante encargado de la producción de las proteínas necesarias para el funcionamiento del organismo [1].

 

 

Síntesis de los microARN

Los genes que codifican para los microARN permiten la producción de precursores de ARN (pre-microARN) de gran tamaño, los cuales son exportados fuera del núcleo celular y transportados hasta el citoplasma. Una vez localizados, múltiples complejos enzimáticos reconocerán a estas moléculas y las escindirán en moléculas de 22 a 23 nucleótidos de longitud [2].

 

Estos fragmentos serán reconocidos por otras enzimas que permitirán su asociamiento con ARN mensajeros (ARNm) complementarios a su secuencia. Los microARN se unirán en el extremo 3’ del ARNm y ocasionarán cambios estructurales que evitarán el reconocimiento del mensajero por la maquinaria transcripcional de la célula, y consecuentemente inhibirán la expresión de un gen determinado [2].

 

Funciones y Rol Terapéutico.

Dentro de las funciones que han sido determinadas de los microARN, evidencia experimental sugiere que controlan hasta 30% de todos los genes [3], y ha sido sugerida su participación sobre la regulación de genes importantes para el desarrollo de cáncer [4]. Ciertos tipos de microARN han sido asociados con un incremento en la apoptosis celular en leucemias, linfomas y carcinomas [5].  En 2002, fue determinado que algunos microARN no se expresaban en 68% del total de pacientes diagnosticados con leucemia linfocítica tipo B, involucrados en el estudio [6].

 

Por tanto, si los niveles reducidos de microARN se asocian con un aumento en la proliferación maligna de células y la formación de tumores, una vía terapéutica debe enfocarse en encontrar moléculas o proteínas que cumplan con sus funciones o promuevan su producción. Ángel Lugo, de la Universidad Autónoma de Nuevo León, indica que la investigación biomédica y genética actual ha sido enfocada en la producción de estos intermediarios, siendo hoy día empleados únicamente contra padecimientos cuyo mecanismo patogénico involucra alteraciones en la expresión de genes involucrados en cáncer, diabetes, leucemia y el VIH.

 

La aplicación de éstos no sólo promete una forma personalizada de tratamiento contra múltiples enfermedades, sino también métodos más selectivos para combatir estos padecimientos. En el futuro, la profundización sobre los mecanismos involucrados en la síntesis y modo de acción de los microARN representará un área de oportunidad relevante y una alternativa terapéutica eficaz para tratar desde diversos tipos de cáncer e inclusive el VIH. 

 

¿Tienes sugerencias, comentarios o dudas? Escríbenos un correo a patologia.molecular@labopat.com

 

Referencias:

  1. Carbonell, J. & et.al. (2012). A map of human microRNA variation uncovers unexpectedly high levels of variability. Genome Medicine, 4. DOI: 10.1186/gm363

  2. Lugo Trampe, A. & Trujillo Murillo, K. (2009). MicroRNAs: reguladores clave de la expresión génica. Medicina universitaria, 11(44): 187 – 192.

  3. Berezikov, E. & et.al. (2005). Phylogenetic shadowing and computational identification of human microRNA genes. Cell, 120(1): 21 – 24.

  4. Zhang, B. (2007). MicroRNAs as oncogenes and tumor suppressors. Developmental biology, 1(302): 1 – 12.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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