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March 6, 2016

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Nueva terapia dirigida en adenocarcinoma pulmonar.

 

Se ha observado que las mutaciones relacionadas con el proto-oncogén KRAS están relacionadas con pronósticos pobres y una respuesta muy variable a los tratamientos en cáncer de pulmón. Por otro lado, la heterogeneidad en los tumores ha sido uno de los mayores obstáculos dentro del campo de la biología molécular, siendo en gran medida una de las razones por las cuales el tratamiento más usado continúa siendo la quimioterapia. Es esencial la identificación de marcadores moleculares activadores de KRAS que permitan establecer una terapia enfocada a inhibir la proliferación y metástasis del tumor sin afectar el desarrollo de tejidos normales.

 

Recientemente, esta hipótesis ha sido evaluada experimentalmente por Ambrogio y colaboradores, en un estudio publicado en la revista Nature. Los investigadores comenzaron realizando un  perfil de expresión de la mutación Gly12Val de KRAS en ratones modificados genéticamente para reproducir de forma precisa el comportamiento de un adenocarcinoma de pulmón humano. Estos experimentos demostraron que la expresión del gen DDR1, codificante de un receptor tipo quinasa de tirosina, estaba aumentada en las células del adenocarcinoma.

 

Luego, midiendo la efectividad de inhibidores de DDR1 sobre tumores en diferentes estadios observaron que éstos tenían un efecto reducido en estadios avanzados. Por lo tanto, considerando la influencia que tiene la vía de señalización Notch sobre los procesos de supervivencia celular y su activación mediante DDR1, se sumaron al estudio inhibidores específicos para Notch, los cuales fueron probados en tumores humanos. Biopsias de adenocarcinomas pulmonares positivas para mutaciones de KRAS, fueron impladas en ratones inmunosuprimidos para mantener un entorno biológico similar al original.

 

Del mismo modo, la evaluación clínica de la efectividad de los inhibidores de DDR1 (sintetizados específicamente para ello) contra el tumor demostró que permite inhibir el inicio y progresión del estado tumoral. Para determinar su efectividad en etapas más avanzadas, los inhibidores fueron probados en adenocarcinomas con eliminación del supresor tumoral p53, también presente en altas proporciones en cáncer de pulmón. Los investigadores determinaron una eficacia terapéutica reducida en comparación con los tumores iniciales.

Los inhibidores de DDR1 y Notch probados fueron desatinib y demcizumab, respectivamente, ambos aprobados por la FDA. Los resultados obtenidos sugieren que la combinación de estos dos inhibidores tiene una efectividad comparable a la quimioterapia estándar.

 

Por tanto, la aplicación del tratamiento combinado de inhibidores de DDR1 y Notch en pacientes con adenocarcinoma pulmonar, principalmente aquellos positivos para mutaciones en el oncogén KRAS, promete ser una alternativa viable en el futuro para una terapia blanco en cáncer de pulmón desde etapas tempranas.

 

 

 

 

 

 

Referencias de consulta:

 

Fotografía:http://www.collabrx.com

• Ambrogio, C., Gomez-Lopez, G., Falcone, M., Vidal, A., Nadal, E., Crosetto, N., et al. (2016). Combined inhibition of DDR1 and Notch signaling is a therapeutic strategy for KRAS-driven lung adenocarcinoma, 22(3), 270–277. http://doi.org/10.1038/nm.4041
• Gerlinger, M., McGranahan, N., Dewhurst, S. M., Burell, R. A., Tomlinson, I., & Swanton, C. (2014). Cancer: Evolution within a Lifetime. Annual Review of Genetics , 48, 215-236.
• Kim, H.-G., Hwang, S.-Y., Aaronson, S. A., Mandinova, A., & Lee, S. W. (2011). DDR1 Receptor Tyrosine Kinase Promotes Prosurvival Pathway through Notch1 Activation. Journal of Biological Chemistry, 286(20), 17672–17681.
• Riely, G. J., Marks, J., & Pao, W. (2009). KRAS Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer (Vol. 6). Proceedings of the American Thoracic Society.

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