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March 6, 2016

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El papel de la fusión ALK-EML4 en el cáncer de pulmón

March 21, 2016

 

 

 En la última década, se han obtenido avances significativos en la identificación de biomarcadores en el campo de la oncología, los cuales han contribuido al entendimiento de los mecanismos moleculares y celulares que conducen al origen, mantenimiento y progresión tumoral.

En la práctica clínica, los biomarcadores son utilizados con el fin de aplicar una terapia personalizada principalmente en 4 tipos de cáncer: colon, mama, pulmón, y melanoma. Un ejemplo de ello es el uso de inhibidores de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) en el tratamiento contra el cáncer de pulmón con la fusión ALK-EML4[1].

 

Desde el 2014, el cáncer pulmonar ha permanecido como la primera causa de muerte por tumores malignos en México, con 8,600 casos nuevos, y la misma cantidad de muertes [2]. El 75% de los casos reportados  fueron por cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) [3].

 

 

 

 

El desarrollo de cáncer pulmonar ha sido atribuido a mutaciones dadas en aproximadamente 10 genes,actualmente relacionados con el 50% de los casos reportados de NSCLC. Entre ellos, los más representativos son KRAS, EGFR y ALK [3].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

El gen ALK se ubica en 2p23 y codifica para un receptor (ALK) con actividad cinasa. El receptor ALK activa los procesos de señalización de las rutas Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT y Jak/STAT, involucradas en los mecanismos de proliferación, crecimiento y diferenciación celular [4]. Particularmente, la señalización a través de ALK se ha observado en la maduración de células nerviosas y en los linfomas anaplásicos que le dan su nombre [5].

 

En el 5% de los casos de NSCLC, las células tumorales presentan reordenamientos de ALK que causan la activación constitutiva de las rutas de señalización mencionadas. Esta activación es la causa de resistencia a la apoptosis y un incremento en la proliferación celular, lo que posteriormente puede derivar en inmortalización y metástasis [6].

 

Alteraciones de ALK.

Los reordenamientos de ALK consisten en su fusión con otros genes, a través de translocaciones cromosómicas, lo que promueve la expresión constitutiva de variantes quiméricas del receptor y la actividad oncogénica del mismo [a].

 

Los reordenamientos más frecuentes del gen ALK ocurren con el gen de la proteína formadora de microtúbulos EML4[b]. La fusión ALK-EML4 se produce mediante la inversión de la región intrónica de EML4 y su fusión con el intrón 20 de ALK. Esto ocasiona el reemplazo del dominio extracelular de ALK por una región de EML4, la cual estimula la actividad constante del receptor y la sobreregulación de las rutas involucradas [c].

 

El rearreglo ALK-EML4 ha sido reportado en aprox. 6.7% de las fusiones que ocurren en NSCLC [7]. Además, dependiendo del sitio donde se introduzca EML4, se forman las diferentes variantes hasta ahora descubiertas de esta fusión [b].

 

 

Representación esquemática de la fusión ALK-EML4. a) Forma normal de ambos genes. b) inv(2) (p21; p23). (Campos Parra et.al., 2012).

Las fusiones de ALK-EML4 se han observado mayormente en personas no fumadoras menores a los 35 años, las cuales presentan un incremento en el riesgo a desarrollar tumores con grados de distribución mayores[8].

 

 

Terapia dirigida

 

La terapia personalizada actual consiste en uso de fármacos que bloquean la activación del receptor ALK. Ejemplos de esta terapia son el crizotinib, con el cual se ha logrado una disminución del 57% [8] de los tumores. Sin embargo, pacientes quienes tienen mutaciones del gen EGFR han mostrado pobre respuesta a la terapia con crizotinib.

 

A futuro, se espera que el avance científico sobre la naturaleza de las fusiones de ALK y otras alteraciones posibles en este gen permita el diseño de una terapia más efectiva. Para ALK-EML4, el candidato más ideal continúa siendo crizotinib (aprobado por la FDA).

 

 

 

 

 

 

Referencias.

  1. Martínez Cruz, A. (2014). Cáncer de pulmón, primera causa de muerte en México por tumores malignos. Tomado de La Jornada. En http://www.jornada.unam.mx/2014/11/13/sociedad/039n1soc

  2. Campos Parra, A. D. & et.al. (2012). Genotipificación en cáncer de pulmón de células no pequeñas. Gaceta Mexicana de Oncología, 11(1): 35 – 44.

  3. Sequist, L.V. &et.al. (2011). Implementingmultiplexedgenotyping of non-small-celllungcancersintoroutineclinicalpractice. Annals of Oncology. DOI: 10.1093/annonc/mdr489

  4. Yongjun, L. & et.al. (2011). Evaluation of EML4-ALKfusionproteins in Non-Small CellLungCancerusingsmallmoleculeinhibitors. Neoplasia, 13(1): 1 – 11.

  5. Lodish, H. & et.al. (2000). Molecular CellBiology: Section 20.4 – Receptor TyrosineKinases and Ras. New York: Freeman.

  6. American CancerSociety. (2014). LungCancer (Non-Small Cell). Tomado en Cancer. En http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/detailedguide/non-small-cell-lung-cancer-treating-targeted-therapies

  7. http://www.elsevier.es/es-revista-gaceta-mexicana-oncologia-305-articulo-genotipificacion-cancer-pulmon-celulas-no-90123235

  8. http://www.ficmac.org/publicaciones/46-58_Alkimia.pdf

  9. http://www.ficmac.org/genes/eml4-alk.php

  10. Perner, S. & et.al. (2008). EML4-ALK FusionLungCancer: A RareAcquiredEvent. Neoplasia, 10(3): 298 – 302.

  11. Kwal, E. L. & et.al. (2010). AnaplasticLymphomaKinaseInhibition in Non-Small-CellLungCancer. The New EnglandJournal of Medicine, 363(18): 1693 – 1703.

Foto: http://www.allposters.es/-sp/Lung-Cancer-Cell-SEM-X3500-Posters_i9009784_.htm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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